氙氣Xe-全麻機(jī)制研究進(jìn)展

1,氙氣理化性質(zhì)
氙位于元素周期表第54位,元素符號(hào)為Xe,最外層電子軌道處于飽和狀態(tài),呈電中性,是以單原子形式存在的惰性氣體.氙氣的分子量為131.3,在大氣中僅占0.00087%,比重為5.887g/L,其在水中溶解度為0.085-0.096/L, 熔點(diǎn)為-111.9℃,沸點(diǎn)為-107.1℃,無色無味,不會(huì)燃燒或爆炸,是常壓下惟1具有麻醉作用的氣體.用于麻醉時(shí),其血?dú)夥峙湎禂?shù)為0.14,油氣分配系數(shù)為1.9,MAC值(人類)為0.71.氙難以得到或失去電子形成共價(jià)鍵,僅在極端非生物學(xué)條件下可形成氙氣的鹵化物,如XeF2,XeF4.綜上,氙氣具有以下的理化和藥理學(xué)特點(diǎn):

(1),化學(xué)性質(zhì)高度穩(wěn)定;
(2),不會(huì)燃燒或爆炸;
(3),血液組織中溶解度小;
(4),不與各種手術(shù)材料發(fā)生反應(yīng);
(5),在體內(nèi)不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物;
(6),組織器官毒性低微.

3,氙氣麻醉特點(diǎn)
3.1誘導(dǎo)蘇醒快
氙氣吸入麻醉時(shí),其血?dú)夥峙湎禂?shù)為0.14,低于其他吸入麻醉藥物,如地氟烷 0.42,異氟烷 1.4,氧化亞氮 0.47.其誘導(dǎo)時(shí)間極短,僅為71秒.氙氣麻醉恢復(fù)時(shí)間與相同MAC濃度的氧化亞氮/異氟烷或氧化亞氮/7氟烷相比,時(shí)間縮短約2/3.即便應(yīng)用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù),其麻醉恢復(fù)時(shí)間仍不會(huì)延長(zhǎng).與丙泊酚處于相同麻醉深度下相比,氙氣麻醉恢復(fù)時(shí)間明顯短于丙泊酚.因此,氙氣吸入麻醉的快速誘導(dǎo)和蘇醒不僅可安全應(yīng)用于LC等短小手術(shù),亦可應(yīng)用于門診手術(shù).同時(shí),由于其有良好的鎮(zhèn)痛和器官保護(hù)作用,也利于"快通道"心臟手術(shù)麻醉和心血管功能的穩(wěn)定.
3.2心肌保護(hù)作用
氙氣對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小,在吸入麻醉狀態(tài)下,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,心電圖,心臟指數(shù),血壓等未見顯著變化.離體豚鼠心臟實(shí)驗(yàn)表明,40-80%的氙氣改變心率,房室傳導(dǎo)時(shí)間,左心室壓力,冠脈血流量,氧供和氧耗等方面均不顯著. 氙氣具有心肌保護(hù)作用:在兔局部心肌缺血再灌注模型中,氙氣可降低再灌注過程中心肌梗死面積.氙氣可通過預(yù)適應(yīng)機(jī)制產(chǎn)生心肌保護(hù)作用(即預(yù)先應(yīng)用刺激物或應(yīng)急原可對(duì)稍候的損傷產(chǎn)生保護(hù)作用),缺血預(yù)適應(yīng)可保護(hù)心肌組織在短期非致命性缺血階段不形成梗死灶.實(shí)驗(yàn)表明,PKC和p38 MAPK 是氙氣預(yù)適應(yīng)作用的關(guān)鍵介質(zhì);亦有實(shí)驗(yàn)表明,氙氣也可產(chǎn)生類似于缺血后延遲適應(yīng)的延遲心肌保護(hù)作用,其分子機(jī)制仍未確定,尚需進(jìn)1步研究.
3.3具有鎮(zhèn)痛作用
氙氣具有鎮(zhèn)痛效能,在氙氣麻醉下,需要鎮(zhèn)痛藥芬太尼的用量與笑氣麻醉相比大為減少.在脊髓橫斷損傷大鼠模型,氙氣能直接抑制脊髓背側(cè)角傷害性反應(yīng).Ohara 等報(bào)道,氙氣的鎮(zhèn)痛作用不依賴阿片或腎上腺素能受體.同時(shí),氙氣能激活中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)可能意味著,其可能在脊髓以上水平部位也具有鎮(zhèn)痛作用.目前研究表明,氙氣的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理與其他吸入麻醉藥物不同,可能是通過抑制NMDA受體產(chǎn)生的.
3.4神經(jīng)保護(hù)作用
NMDA受體在急性神經(jīng)損傷的發(fā)生發(fā)展過程中具有極其重要作用.因此,許多學(xué)者認(rèn)為,NMDA受體拮抗劑可阻斷急性神經(jīng)損傷病理生理過程.1系列體內(nèi)體外動(dòng)物模型試驗(yàn)表明,氙氣是1種強(qiáng)效的神經(jīng)保護(hù)藥物.低于麻醉濃度下,某些動(dòng)物模型中氙氣IC50甚至僅為1個(gè)大氣壓的10-20%,便具有明顯的抗損傷保護(hù)作用.氙氣可減輕外源性神經(jīng)毒素或氧氣-葡萄糖剝奪后神經(jīng)-膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)體系發(fā)生的急性損傷.氙氣可預(yù)防缺血(大腦中動(dòng)脈閉塞法),心肺轉(zhuǎn)流以及神經(jīng)興奮性毒素所引起的急性神經(jīng)損傷的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)變化.
3.5毒副作用低
氙氣作為惰性氣體,幾乎不參與任何化學(xué)反應(yīng).在體內(nèi)不進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,吸入麻醉后仍以原形式經(jīng)肺呼出.Froeba G等研究顯示,氙氣不會(huì)觸發(fā)惡性高熱反應(yīng).Burov N等報(bào)道未發(fā)現(xiàn)氙氣具有毒性反應(yīng)的證據(jù);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,氙氣無致突變性或致癌性.氙氣排放到大氣后不破壞臭氧層,不產(chǎn)生溫室效應(yīng),不燃燒或爆炸,對(duì)生態(tài)環(huán)境影響小.
3.6 其他
氙氣對(duì)呼吸道無刺激性,麻醉維持可用70%氙氣+30%氧氣.氙氣吸入不影響肺的順應(yīng)性,因此可適用于慢性肺部疾患的老年病人.由于氙氣能潴留于內(nèi)臟中空器官,腸腔和脂肪組織中,因此腸梗阻患者應(yīng)禁用氙氣吸入麻醉.

4,氙氣麻醉作用機(jī)制
氙氣可調(diào)節(jié)與麻醉相關(guān)腦區(qū)域的若干靶分子,對(duì)新桿狀線蟲(C. elegans)研究在內(nèi)的1些近期研究均認(rèn)為,谷氨酸受體可能是氙氣麻醉作用的中樞靶分子,但目前尚無直接證據(jù)支持這1表述.目前認(rèn)為,氙氣通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多種受體,調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放和第2信使途徑發(fā)揮其麻醉作用.
4.1受體效應(yīng)
4.1.1谷氨酸受體
Crowder CM等指出,氙氣通過抑制興奮性谷氨酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生麻醉作用,但谷氨酸門控受體具體亞型尚不清楚.目前備受爭(zhēng)議的主要有以下3種突觸后谷氨酸門控離子通道:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),海人藻酸(KA),3-羥基-5-甲基4-異惡唑丙酸(AMPA).Crowder CM等運(yùn)用藥物基因組學(xué)方法對(duì)C. elegans研究指出,氙氣通過抑制非NMDA受體產(chǎn)生"麻醉"作用.但由于C. elegans與人的基因差異巨大,因此C.elegans的"麻醉"可能只是其行為表型的改變,而與人的麻醉不同.
氙氣可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制大鼠離體培養(yǎng)海馬神經(jīng)元NMDA受體亞型,但不抑制AMPA受體介導(dǎo)的谷氨酸突觸后快電流.快速給予AMPA受體天然激動(dòng)劑谷氨酸后,AMPA受體則對(duì)氙氣無敏感性.Weigt HU等指出,緩慢將谷氨酸應(yīng)用到離體培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元后,氙氣可抑制AMPA和紅藻氨酸鹽介導(dǎo)的細(xì)胞膜電流.因此非NMDA受體是否是氙氣產(chǎn)生麻醉作用的靶位仍存爭(zhēng)議.但目前普遍認(rèn)為,氙氣抑制NMDA受體信號(hào)
傳導(dǎo)是其產(chǎn)生麻醉作用的主要機(jī)制.
4.1.2 GABA A受體
許多揮發(fā)性吸入麻醉藥通過激動(dòng)GABA A受體產(chǎn)生麻醉作用,而氙氣對(duì)培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元GABA A受體卻無作用.在含有興奮性和抑制性突觸的離體培養(yǎng)神經(jīng)元中,氙氣不影響GABA能抑制性突觸后電流,也不影響給予外源性GABA誘導(dǎo)的電流.但對(duì)人腎胚細(xì)胞和爪蟾卵內(nèi)重組GABA受體復(fù)合物研究發(fā)現(xiàn),氙氣可增強(qiáng)GABA能抑制性突觸后電流傳導(dǎo).由于氙氣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)幾乎無作用,因
此尚無證據(jù)表明GABA和甘氨酸受體參與了氙氣麻醉.
4.1.3 nACh受體
nACh受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜和后膜,擁有多種亞基組合,異氟烷和丙泊酚可抑制nACh受體最常見亞型(α4)2(β2)3,對(duì)(α7)5卻無作用,而氟烷對(duì)兩種亞型均可抑制.氙氣能抑制爪蟾卵(α4)2(β2)3 nACh受體,對(duì)α4β4影響輕微.Suzuki T則進(jìn)1步指出,氙氣以濃度依賴性方式,可逆性抑制nACh誘導(dǎo)的人類同效等價(jià)(α7)5 nACh受體電流,氙氣這1效應(yīng)并非競(jìng)爭(zhēng)性和電壓依賴性.盡管nACh受體對(duì)麻醉藥物高度敏感,但卻不被認(rèn)為是氙氣麻醉作用的的關(guān)鍵靶位.
4.1.4其他受體
臨床常用濃度的氙氣可競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-羥色胺 3A型受體,其臨床意義尚待研究.雙孔鉀通道近來被認(rèn)為是全身麻醉的靶位之1.鹵代類麻醉藥如氟烷,可激活這1超家族的許多成員,如TREK-1,TASK-3.Gruss等指出,氙氣可激活TREK通道,作用于TREK通道的胞漿面羧基端,氙氣對(duì)TASK通道無作用.雙孔鉀通道在氙氣麻醉中的作用尚待進(jìn)1步研究.
4.2第2信使途徑
全麻藥物可在突觸水平影響鈣調(diào)依賴性神經(jīng)遞質(zhì)釋放,第2信使系統(tǒng)可能影響突觸后神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng).神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡可影響大腦神經(jīng)信號(hào)傳遞,促進(jìn)麻醉狀態(tài)形成.在人內(nèi)皮細(xì)胞,ATP可導(dǎo)致胞內(nèi)鈣庫(kù)的Ca2+釋放和胞外Ca2+內(nèi)流.而經(jīng)過氙氣作用后,僅存在胞內(nèi)Ca2+的釋放,胞外Ca2+內(nèi)流則消失,若將氙氣移除,內(nèi)皮細(xì)胞則恢復(fù)上述兩種變化.因此,氙氣可能通過抑制胞膜Ca2+產(chǎn)生麻醉作用.
NO作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)可能在氙氣麻醉中發(fā)揮作用.在氟烷和異氟烷麻醉大鼠腦內(nèi),存在有NO依賴性cGMP降低區(qū)域.氙氣能提高脊髓,腦干和海馬cGMP水平,不影響神經(jīng)元NO合酶活性,但目前尚未明確其與麻醉作用的具體機(jī)制.
4.3 神經(jīng)遞質(zhì)釋放
下丘腦是腦內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵中樞,其去甲腎上腺素能神經(jīng)活動(dòng)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)意識(shí),心血管系統(tǒng)等.下丘腦后部負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng),去甲腎上腺素濃度升高可增強(qiáng)交感緊張性.與氧化亞氮相比,氙氣刺激大鼠下丘腦去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性能力更強(qiáng).這可能是氙氣催眠和產(chǎn)生交感效應(yīng)的機(jī)制. 運(yùn)用微量滲析法實(shí)驗(yàn)表明,氙氣可引起大鼠腦皮質(zhì)Ach初期大量釋放,隨后逐漸下降.目前,氙氣對(duì)膽堿能系統(tǒng)的作用與其麻醉,鎮(zhèn)痛作用機(jī)制相關(guān)性仍不明了,尚待進(jìn)1步研究.
5,展望
應(yīng)用氙氣麻醉誘導(dǎo)蘇醒快,具有心臟和神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用,同時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,毒副作用小.許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)顯示出其更多優(yōu)良特性,如動(dòng)物心臟和腦缺血再灌注損傷模型中,可產(chǎn)生顯著的器官保護(hù)作用.但目前,可供臨床麻醉應(yīng)用的氙氣總量?jī)H為其世界年產(chǎn)量的1/15,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要,因此大規(guī)模推廣尚存在1定困難.因此須加快基礎(chǔ)研究的廣度和深度,開展更多臨床試驗(yàn)評(píng)估其作用,為其在臨床麻醉的應(yīng)用開辟更為廣闊的空間.